Третья экспедиция, 1498–1500. К 1496 Фердинанд и Изабелла уже не надеялись получить скорую выгоду от предприятий Колумба. Стало ясно, что только время и тяжкий труд принесут доход от колоний. Невзирая на обвинения в отсутствии способностей к управлению, Колумбу удалось убедить монархов дать разрешение на третью экспедицию, используя нао и две каравеллы для обследования новых земель, а также еще три каравеллы для доставки на Эспаньолу продовольствия, 300 мужчин и 30 женщин для пополнения контингента колонистов.

Флотилия, вышедшая в мае 1498 из Испании, разделилась у о.Гомера на Канарском архипелаге. Три судна взяли прямой курс на Эспаньолу. Колумб на трех остальных судах отправился дальше к югу, дошел до о-вов Зеленого Мыса и затем 7 июля повернул на запад. Посетив о.Тринидад 31 июля, он отплыл на северо-запад к берегам Америки. Обнаружив обширную дельту реки (р.Ориноко в современной Венесуэле), Колумб понял, что там находится огромный массив суши. Ему казалось, что эти земли располагаются неподалеку от описанного в Библии Эдема.

После обследования побережья в районе дельты Ориноко Колумб отправился на Эспаньолу, где Бартоломе и Диего не могли навести порядок. Встревоженные отчетами Колумба, Фердинанд и Изабелла направили Франциско де Бобадилью расследовать дела в колонии и при необходимости предпринять экстраординарные меры. Быстро оценив ситуацию, он арестовал всех трех братьев Колумбов за неспособность навести порядок в колонии, конфисковал их деньги и, заковав в кандалы, в декабре 1500 отправил в Испанию. Сразу по возвращении Колумб был вызван ко двору в Гранаду. Выражая свои симпатии к Колумбу, монархи уверяли, что никогда не приказывали заковывать его в кандалы. Тем не менее вплоть до сентября 1501 они задерживали рассмотрение его заявлений о восстановлении в правах.